В 1574 году Иван IV дал богатым русским купцам Строгановым грамоту, разрешавшую им строить городки на Тоболе, Иртыше, Оби и других реках. Основной целью этого решения была подготовка наступления на сибирского хана Кучума, порвавшего вассальные отношения с Русским государством, существовавшие с 1555 года.
В 1578 году началось первое вторжение в центр Кучумова ханства, организованное на средства Строгановых дружиной казаков во главе с атаманом Ермаком Тимофеевичем. В сентябре этого года отряд под командованием Ермака совершил военную экспедицию в верховья реки Силва. Экспедиция явилась важным этапом подготовки к пред стоящему походу: кроме того, в результате сбора дани (ясака) с населения были получены дополнительные средства, необходимые для его осуществления. Летом 1579 года (по другим данным — 1581 года) отряд Ермака, насчитывавший около 1650 воинов, объединенных в 5 полков, начал поход в глубь Сибири. Ближайшими помощниками Ермака были Иван Кольцо и Иван Гроза; полки возглавлялись есаулами; в каждой сотне имелись сотник, 2 пятидесятника и десятники. На вооружении отряда состояли 3 пушки, 300 пищалей, дробовые ружья, аркебузы, самострелы (арбалеты), луки, сабли, копья, топоры и кинжалы.
Дисциплина в отряде поддерживалась товарищеской порукой, важнейшие дела решались казачьим кругом. По рекам передвигались на лодках, каждая из которых вмещала до 20 человек. Большое внимание уделялось выбору пути следования, подбору проводников и переводчиков. Постепенно продвигаясь вверх по рекам Чусовая, Серебрянка, волоком до реки Жаровля, по рекам Тагил, Тура и Тобол, с тремя зимовками, отряд Ермака разбил войска подвластных сибирскому хану Кучуму местных князей и в сентябре 1582 года углубился в центральные районы Сибирского ханства.
Здесь он в первых же боях нанес поражение татарскому войску (около 10 тысяч всадников) под командованием царевича Маметкула, а затем в трехдневном сражении (23—25 октября 1582 г.) на берегу Иртыша (мыс Подчуваш) разбил главные силы Кучума и 26 октября занял столицу Сибирского ханства Кашлык (в 17 км от Тобольска). В последующие годы были заняты многие районы по Иртышу и Оби. Около 1585 года Ермак с отрядом из 150 казаков поплыл на лодках вверх по Иртышу, чтобы сбить татарский заслон на пути каравана бухарских купцов, но не принял необходимых мер предосторожности. В ночь на 6 августа 1585 года отряд Кучума в тысячу человек неожиданно напал на отряд Ермака и перебил казаков.
Раненый Ермак, обремененный кольчугой, утонул при попытке переплыть реку Вагай — приток Иртыша. Лишь одному казаку удалось спастись и добраться до Кашлыка.